接受化疗、生物制剂、免疫抑制剂和类固醇激素等治疗的病人,常出现免疫功能不全的情况。这些病人如果如感染或曾感染过乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV),则很可能出现HBV再激活,这是导致此类患者HBV相关疾病的发病率和死亡率升高的重要原因。在这些患者中存在着双重打击:一方面来自原发疾病,这些疾病需要使用的药物可能导致HBV再激活;另一方面来自HBV疾病本身的再激活可能。HBV再激活不仅会影响肝功能,甚至可能导致肝衰竭,进而会影响原发疾病的治疗效果。因此,在用药前需要判断病人是否存在HBV再激活的风险,并针对HBV再激活进行预防性治疗。对于风湿病、皮肤病、炎症性肠病、恶性肿瘤、实体器官移植或骨髓移植的患者来说,可能需要使用化疗、生物制剂、免疫抑制剂和类固醇激素等治疗,对于此类患者的HBV感染如何处理,目前尚无印度指南发布。因此,INASL于2016年专门组建了有关HBV的工作组,主要负责制定印度HBV感染有关的各种不同情况的处理指南,并于2017年发布了第一个有关印度HBV感染的INASL指南。
美国胃肠病学会对经抗病毒治疗获持续性病毒学应答(SVR)的慢性丙肝患者的临床管理指南关键词:丙型病毒性肝炎,抗病毒治疗,直接抗病毒治疗,持续性病毒学应答,肝纤维化,实验室监视,肝细胞癌表一:对已获得持续性病毒应答(SVR)的慢性丙型病毒性肝炎患者管理的建议
免疫抑制剂治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗:美国胃肠病学会(AGA)指南 汤善宏(译), 曾维政(审校), 蒋明德(审校) 成都军区总医院消化内科,成都 610083关键词:免疫抑制剂;HBV再激活;防治;美国胃肠病学会American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug TherapyTANG Shanhong, ZENG Weizheng, JIANG Mingde (Department of Gastroenterology, General Hospital of Chengdu Army Region, Chengdu 610083)Keywords: Immunosuppressive Drug; Hepatitis B Virus Reactivation; Prevention and Treatment; American Gastroenterological Association Institute 作者简介:汤善宏(1982-),男,重庆垫江人,医学博士,主治医师,主要从事肝病相关基础及临床研究。通讯作者:曾维政, E-mail: zengweizheng@163.com本指南旨在转述美国胃肠病学会(AGA)关于免疫抑制应用患者乙肝病毒再激活的预防及治疗策略,由临床实践和质量管理委员会(美国临床实践指南委员会)编制,并得到美国胃肠病学会理事会授权。本指南是通过标准的流程概述制定[1]。AGA制定临床实践指南流程包括推荐等级的评估,制定与评价方法(GRADE) [2],以及医学研究机构的最佳临床实践[3]。制定与评价方法用于准备与收集指南的背景资料,接着进行技术审查[4]。推荐强度包括:高(未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度),中(未来研究可能对现有疗效评估有重要影响,可能改变评价结果的可信度),低(未来研究很可能对现有疗效评估有重要影响,改变评估结果可信度的可能性较大),极低(任何疗效的评估都很不确定)。证据强度包括:强(明确显示干预措施利大于弊或弊大于利),弱(利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相关)。在免疫抑制剂使用过程中,乙肝病毒再激活的发病率与死亡率均非常高,是目前公认可预防的不良结果。虽然众多文献中关于乙肝病毒再激活定义不尽相同,但大家均致力于防止肝功能失代偿或急性肝衰竭事件发生。对于免疫抑制剂使用患者,血清因子表达谱可提示HBV感染或恢复,以及HBV再激活的风险,但对于不同免疫抑制剂这些表达谱存在差别。HBV再激活的若干因素仍不清楚,比如哪些人群需要预防性HBV治疗?哪类抗病毒药物最佳?用药时间?如何监控未预防性治疗的高危患者?该技术审评和指南可为研究人员及临床执业者在HBV再激活领域提供帮助。本指南未关注慢性HBV感染爆发性肝炎,合并HIV病毒感染的HBV再激活,及实体器官移植或造血干细胞移植等问题。一.对于将使用免疫抑制剂的HBsAg阳性患者,预防性抗病毒是否必要?二.对于将使用免疫抑制剂的HBsAg阴性/anti-HBc阳性患者,预防性抗病毒是否必要?综合5项有关免疫抑制剂使用者的随机对照研究,共139例HBsAg/anti-HBc阳性患者预防性抗病毒治疗,与137例未预防性抗病毒治疗患者HBV再激活进行补救抗病毒治疗相比较,发现预防性抗病毒可降低87% HBV再激活风险 (95% CI:70%–94%),以及降低84% HBV相关的爆发性肝炎发生 (95% CI:58%–94%)。尽管这些差异显著,但作者们同样意识到对于不同免疫抑制剂可能存在不同的风险梯度。因此免疫抑制剂可被分为低风险、中等风险及高风险HBV再激活药物。高风险组免疫抑制剂被定义为以下类型患者HBV再激活率预期>10%:1. HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用B 细胞活性抑制剂(如利妥昔单抗或奥法木单抗);2. HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物(比如阿霉素、表阿霉素等)治疗;3.HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素(强的松,10-20mg/天,或相当剂量激素)、或大剂量激素(强的松>20 mg/天,或相当剂量激素)。美国胃肠病学会(AGA)推荐高风险患者预防性抗病毒来预防HBV再激活(推荐强度:强;证据强度:中等)评论:抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂6月(对使用B 细胞活性抑制剂患者至少为12个月)。中等风险组免疫抑制剂被定义为以下类型患者HBV再激活率预期1%至10%之间:1、HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性使用TNF-α抑制剂(比如依那西普,阿达木单抗,赛妥珠单抗,英夫利昔单抗);2.HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗(比如阿贝西普,优特克单抗,那他珠单抗,维多珠单抗);3.HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂(比如伊马替尼,尼罗替尼);4.HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用≥4周的低剂量激素(强的松<10 mg/天,或相当剂量激素);5.HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素(强的松 10-20 mg/天,或相当剂量激素),或大剂量激素(强的松,>20 mg/天,或相当剂量激素);6.HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用蒽环类衍生物(如阿霉素,表柔比星)。AGA建议对于以上中等风险患者使用抗病毒预防治疗(推荐强度:弱;证据强度:中等)。评论:抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂后6个月,对于综合抗病毒及耐药代价考虑 ,患者(尤其是HBsAg阴性)选择不进行预防性抗病毒更为合理。低风险免疫抑制剂被定义为以下几种情况预期HBV再激活率<1%< span="">:1.HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂(比如硫唑嘌呤,6-巯基嘌呤,甲氨蝶呤);2.HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素;3.HBsAg阳性/anti-HBc阳性,或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间 ≤1周;4.HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用≥4周低剂量激素(强的松<10 mg/天,或相当剂量激素)。AGA建议对低风险HBV再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗(推荐强度:弱;证据强度:中等)。三. 对于HBsAg阴性/anti-HBs阳性/ anti-HBc阳性患者需要额外保护来防止HBV再激活吗?anti-HBs阳性具有对抗HBV再激活的作用,在这些研究中超过2/3 anti-HBc阳性患者可检测到anti-HBs,这些患者HBV再激活率为4.3% (11人),仅稍微低于所有anti-HBc阳性患者。由于小样本量导致无法对anti-HBs阳性是否使重症肝炎发生可能性减少进行比较。anti-HBs滴度及其水平对于HBV再激活的作用研究尚不深入。由于缺乏权威的对于anti-HBs滴度对HBV再激活保护作用研究,因此anti-HBs滴度目前尚不能作为是否推荐预防性抗病毒治疗的指标。AGA建议不采用anti-HBs滴度作为各种风险患者预防性抗病毒指标(推荐强度:弱;证据等级:极低)四、对于预防性抗病毒治疗,第三代核苷类似物的作用优于第一或第二代核苷类似物吗?拉米夫定抗病毒存在高耐药性,特别是对于使用超过1年患者,其在非免疫缺陷患者1年耐药率约为20%,2年耐药率达到30%,在使用免疫抑制剂患者耐药率会更高。一项单中心随机对照研究发现与拉米夫定相比,使用恩替卡韦作为预防性抗病毒治疗患者HBV再激活率、爆发性肝炎发生率较低。AGA建议使用免疫抑制剂患者接受具有比拉米夫定更高耐药屏障的预防性抗病毒药物(推荐强度:弱;证据等级:中等)。评论:根据各地区综合抗病毒治疗成本、抗病毒价值、以及耐药发生影响因素(尤其是对于HBV病毒载量低于下限,或预期预防性抗病毒时间≤6月),更为合理的选择低价抗病毒药物,而非价格较高的高耐药屏障抗乙肝病毒药物。五、预防性抗病毒过程中需要监测HBV-DNA水平来评估效果吗?在使用免疫抑制剂过程中监测HBV-DNA水平可以早期发现并及时治疗HBV再激活,可减少肝损害及提高患者临床结果,这与接受预防性抗病毒患者相一致。与免疫抑制剂使用过程中因HBV再激活后才开始抗病毒相比,预防性抗病毒治疗患者发生HBV再激活率相当低。但是,大多数这方面研究报道质量较低,HBV再激活定义不一致, ALT水平升高程度、再激活相关死亡等结果均不一致;另外,对于HBV-DNA监测时间规律及定量方法也不一致,两者均可影响HBV再激活被发现的时机,影响该类研究的可信度。总之,目前的发表的数据尚不能确定最佳的HBV-DNA监测间隔,来选择最佳抗病毒时机。 AGA没有推荐一个以HBV-DNA监测来补救性抗病毒治疗,来代替预防性抗病毒治疗的方案(由于证据不足没有推荐)。六、对于HBV再激活,第三代核苷类似物的预防性抗病毒作用优于第一或第二代核苷类似物吗?使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活,目前尚无直接比较第三代核苷类似物与第一或第二代核苷类似物抗病毒疗效研究。但是有7项随机对照研究在非免疫缺陷HBV患者中,相对于拉米夫定,使用第三代核苷类似物病毒耐药发生率显著降低。AGA推荐使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活患者应用高耐药屏障抗病毒药物治疗(推荐强度:强;证据强度:中等)。七、对于需要长期使用免疫抑制剂患者治疗前需要常规筛查HBV吗?对于免疫抑制剂使用患者HBV筛查影响研究较少。在HBV高发地区,对于非霍杰金淋巴瘤患者准备接受利妥昔单抗治疗,以及乳腺癌患者接受辅助化疗前接受HBV筛查是有必要的。另外一项研究显示,在HBV感染率低于0.3%地区患者使用免疫抑制剂前进行HBV筛查也是值得的,影响这一筛查的原因有检测成本花费、假阳性,以及新发现HBV感染对患者潜在个人感情与财务影响。相反,对于将要使用免疫抑制剂合并HBV感染患者,用药前检测HBV相关指标对于指导预防性抗病毒治疗是非常有益的,可以减少再激活率,降低相关发病率与死亡率。AGA推荐使用中等及高风险免疫抑制剂药前筛选HBV(HBsAg 与 anti-HBc,如果阳性进一步检测HBV-DNA),(推荐强度:强;证据等级:中等)。 对于使用低风险免疫抑制剂药物前可不常规筛选HBV(推荐强度:弱;证据强度:中等)。评论:对于慢性HBV感染率超过2%地区,美国疾病控制和预防中心、美国预防服务工作组均建议使用免疫抑制剂前进行HBV筛查。 总结 HBV再激活因其高发病率与死亡率越来越被重视,对于这类患者管理包括筛选高危人群,根据HBV血清学情况及免疫抑制剂类型对患者风险分级,以及慎重考虑预防药物的选择。本指南对该类人群筛选、根据风险程度选择预防性抗病毒、以及合理选药提供推荐意见。尽管目前在该领域有大量论文发表,但由于数据质量较差, 对于我们推荐意见指导意义不大。但是仍有较强证据支持具有高风险HBV再激活患者预防药抗病毒治疗,但对于如何检测HBV-DNA尚无最佳方案。认识到这些或其它缺陷,在充分回顾大量高质量文献基础上,这些推荐意见总结了HBV再激活的预防与治疗方案。阅读本指南,结合相关检测,将有助于对使用免疫抑制剂HBV再激活该风险患者治疗合理选择。参考文献:1. American Gastroenterological Association. AGA Institute clinical practice guideline development process. January 2013. http://www.gastro.org/practice/ medical-position- statements/ aga-institute-clinical-practice-guideline-development-process. 2. Sultan S, Falck-Ytter Y, Inadomi JM. The AGA Institute process for developing clinical practice guidelines part one: grading the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(4):329-332. 3. Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. Washington, DC: Institute of Medicine, 2011.4. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015, 148(1):221-244.
脑子有病的才会到处传播这些关于肝病的谣言!2017-03-21肝胆相照在我们这个可爱的国度,经常造谣生事的无处不在,而容易轻易听信谣言的也比比皆是。有些人哪天不造一个谣言就会浑身感觉不自在,非得找人抽他才舒服,而有些人却只要是别人说的东西,也不明辨是非就往脑里塞,当圣经一样崇拜。是不知道到处造谣是神经有毛病吗,是掌握的知识不够吗,还是对任何事物都没有判断能力,亦或是根本没有最基础的生活常识。好了,废话少说,今天,唯恐天下不乱的小编就一本正经的为大伙拆拆一些经常上头条的肝病领域谣言,希望下次不要再有人拿着那些用脚趾头都可以想得明白是谣言的东西来烦小编。谣言1.有慢乙肝这辈子就不能结婚关于这个谣言小编不知何时开始流行的,也不想追究它的来源,小编只想说,结不结婚跟慢乙肝有毛关系,若是有乙肝就不能结婚,那这个地球上有将近2、3亿的乙肝病毒感染者岂不是都不用结婚了,是不是可以为地球的人口减负做个大贡献(⊙o⊙)啊!所以,结不结婚跟乙肝半毛钱关系都没有,只跟你有没有对象或者想不想结婚甚至有没有钱结婚有关系。谣言2.有乙肝的人不能要小孩,因为乙肝会遗传这个谣言在小编的周边就有人传过,于是小编毫不客气的回了一句“你脑子是不是进了屎了”,既然结婚都可以了,为什么到了要小孩这部就不能了?简直胡说八道。2、30年前由于对乙肝了解的还不是很清楚,所以阻断措施没有跟上,于是导致了很多新生儿和婴幼儿以及儿童被乙肝病毒感染进而导致慢性化。而随着科学技术的进步,对乙肝的感染、传播、致病等研究的越来越透彻,目前有的是手段来阻断乙肝病毒的母婴传播,不管父母双方是否都有乙肝或者一方有乙肝,通过阻断措施生个健康没有乙肝的孩子已经可以用小菜一碟来形容了。至于出生以后又该怎么避免小孩感染乙肝此处不表,有机会再谈。所以那种有乙肝就不能要小孩的思维简直就是脑子被灌了屎——糊涂。乙肝会遗传吗?呵呵,知道遗传这个概念吗?小编也懒得解释遗传的概念了,只想用最简单粗暴的回应就是了,一个做妓女的母亲或做鸭的父亲生的小孩就一定会做而妓女或做鸭吗?显然这个问题各位都可以想得明白了。乙肝病毒没有整合进你老妈的卵子或者老爸的精子的遗传物质(DNA)里面你说乙肝能不能遗传,所以那些说乙肝能遗传的人简直就是在放屁。还有现在有很少一部分人在做着乙肝病毒父婴传播(这里指的是通过精子传播)研究的人,整天在造谣说着乙肝病毒父婴传播现状是如何如何的严重,这种跟把行星撞地球的概率无限放大的道理是一样的——纯属唯恐天下不乱(个人觉得跟公开的诈骗不二)。谣言3.慢乙肝可以“轻而易举”的治愈小编知道网上一堆的神医号称能“治愈乙肝”“大三阳转小三阳”,对于治愈乙肝这个问题,小编曾说过,目前若有彻底治愈乙肝的能耐那还用得着他跟条狗似的在网上到处发广告,说不定习大大都会召见了,诺贝尔奖恐怕都会送上门了,躺着都可以有三辈子也花不完的钱,你说他哪用得着跟狗似的——完全不用了嘛。目前不是说慢乙肝不能完全被治愈,而是只有非常少的一部分人有这个机会,跟中彩票的机会差不多,基本断定那些就是治了几个中了彩票的人于是到处号称自己能“治愈乙肝”。慢乙肝不是说不能被完全治愈,但完全治愈肯定不是现在,也许是过个几年后,也许是要过个10多年后也不一定。能大三阳转小三阳就是神医啦?你去问问正规医院的肝病专科医生有哪个没有把大三阳经过治疗后转成小三阳的本事?我恐怕整个中国的正规医院的肝病科医生没几个没有这种能耐。问题是,大三阳转小三阳并不代表就治好、治愈、就没了传染性或者这辈子就不会得肝硬化肝癌等。所以整天宣扬能“大三阳转小三阳”的可能不仅不是神医,恐怕反而是个到处招摇撞骗的神棍。谣言4.有乙肝就不能正常工作和生活也不知道这谣言是从何传开来的。关于乙肝的传播和感染途径小编也懒得说了,只想说那么多由慢性乙肝病毒感染者生的正常健康的小孩难道都是从石头缝例蹦出来的啊?难道一位母亲怀胎10月生个正常的小孩就不是正常的工作生活,难道她们生了小孩后就只能坐在家里坐吃等死?我看很多有乙肝的父母亲生了小孩后还是很健康,而且他们的小孩有些都3/40岁了,有些甚至也有孙子了,难道这不算正常的生活?小编的个人理念是希望所有的携带者都要尽可能的注意,这个注意就相当于过马路的时候必须要看红绿灯,总不能看着红灯亮了还要闭着眼睛去闯嘛,这叫找死。谣言5.有乙肝这种“病”就得治首先得分清是乙肝病毒患者还是携带者,患者是指已经有肝功能异常或者肝纤维化肝硬化甚至肝癌的人,这种类型是的确需要好好治疗。而乙肝病毒携带者治个毛啊,肝功能正常、B超也没发现肝脏有任何异常,平时什么症状也没有,这种人治个毛线啊,病毒再高又怎样,只要肝功能、B超正常小编就不推荐治疗,治了恐怕也是浪费药钱,当然你说你不差钱而且还有肝癌家族史恐怕那就另当别论。所以经常碰到乙肝病毒携带者被要求治疗的小编觉得真想狠狠的甩他一巴掌,自己有病不去治反而叫别人去治,神经病!小编建议乙肝病毒携带者凡是碰到入职或者入学被拒要求回家“治疗”的,直接去举报或者网上举报!谣言6.跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活就一定会变成慢性感染者都知道乙肝病毒通过体液和血液传播,有个前提,那就是有足够的病毒量进入了血液中才会导致感染的人没能完全清除病毒而导致慢性感染。要是只有一个或者非常少量的病毒进入血液难道也会导致慢性感染吗?没那么简单,成年人只要免疫力正常的人很少会慢性感染乙肝病毒,病毒一进入体内免疫系统就会直接攻击并杀灭病毒。除非你的免疫力很差或者根本对病毒视而不见,那么这类人恐怕是个病毒都可能会导致慢性感染,也就不差乙肝这种病毒了。感染还分着慢性和急性,没有谁敢拍着胸脯说自己绝对不会感染乙肝病毒或者其他病毒,除非这人脑子有毛病。感染是每个人都会的(不管有没有打过疫苗或者有没有抗体都会发生感染),只是若打了疫苗产生了抗体,一旦遇到这种病毒再次感染侵入人体之时已有的抗体就会直接对抗病毒进而清除病毒,这种就是一个急性感染过程,这种过程可能不会表现出任何的症状而无声息的就完成了,所以若是已经有乙肝抗体的你还怕个毛啊,没抗体的就去打个疫苗不久完事了吗。慢性感染是什么意思?意思是这种病毒在体内长时间的不能被清除,久而久之就把你当他的宿主了,于是病毒就懒着不走了。所以,看明白了,跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活并不意味着你就会轻而易举的也变成乙肝病毒慢性感染者,别人夫妻一方有乙肝的另一方没有乙肝的想成为慢性乙肝感染者还不是那么容易呢,就您那一起工作就成了慢性乙肝病毒感染者的想法,小编只能说若不是您本身就是个慢性乙肝病毒感染者那就是您一直跟乙肝病毒携带者的同事有着私情——整天交换体液或者血液(而且交换的量还非常大,大到自己的免疫系统都不能清除病毒为止),否则跟乙肝携带者工作就变成慢性感染者这种事情几乎是绝对不可能发生的。谣言7.肝炎会遗传或者传染小编断定传这种谣言的人多半是无知或者无脑。肝炎只是一种统称,指的是肝脏出现异常的炎症(注意,正常人也存在炎症,只是这种炎症是轻是重不同而已),导致肝脏出现异常炎症的原因有好几十种,有由甲乙丙丁戊己庚型肝炎病毒引起的病毒性肝炎,也有非病毒性的脂肪肝,酒精肝,药物性或毒物性肝病,自身免疫性肝病,胆汁淤积性肝病等等等等。只有由病毒引起的肝炎才会具有传染性,而且这种传染不是说碰了就会染上,甲肝和戊肝多由吃了感染相关病毒的食物没有彻底灭毒由消化道传播导致感染发生,乙肝和丙肝不说了,丁肝多会跟乙肝感染同时存在。其他的由非病毒性因素引起的肝炎传染个毛啊,没病毒、没细菌作为诱因难道还能传染给别人?靠什么?难不成意志力?你靠意志力让小编感染上脂肪肝或者酒精肝试试?肝炎遗传更是个笑话,已知的只有遗传性血色病、囊性纤维化、a1-抗胰蛋白酶缺陷症、Wilson氏病这些非传染性肝病是具有一定的遗传性的,而且有些还是遗传易感性,也就是说还不是一定会遗传,这几个在中国人种中似乎也不多见。硬是要把火星撞地球那么大概率的事情说成是大概率事件小编也是无奈,所以那些到处造谣说肝炎就一定会遗传的可以歇歇了。转至(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)
祝各位国庆节快乐,早日康复!
丙肝药物发明科学家拉斯克·德贝基临床医学研究奖 Lasker - DeBakey Clinical Medical Research Award 临床医学研究奖的三位获奖者,图片截自laskerfoundation.org 今年的临床医学研究奖授予三位在丙肝研究以及药物研发方面做出杰出贡献的科学家。他们系统地研究了丙肝病毒复制的原理,以及利用该系统革命性地治疗长期困扰人类健康的慢性疾病丙肝。 三位获奖者分别为来自海德堡大学(University of Heidelberg)的Ralf Bartenschlager、洛克菲勒大学的Charles Rice以及Arbutus生物制药公司的Michael Sofia。在丙肝研究领域,Bartenschlager和Rice辛勤耕耘了10余年,在实验室里,他们耐心地研究这些病毒,攻破了一个又一个难关。随后,Sofia利用他们的研究体系,测试以及开发潜在的药物,可作用于肝脏中的丙肝病毒,最后开发出一种效果以及安全性空前的药物。如果你对他们的故事感兴趣,请见这篇文章:Bringing the Hepatitis C Virus to Life
健康体检中,许多人一看到谷丙转氨酶(ALT)升高就十分紧张,以为是患了病毒性肝炎,匆匆忙忙去看肝病门诊。当排除了患肝炎的可能性后,许多人就以为平安无事了。其实,并非只有患了肝炎ALT才升高。引起ALT升高的原因有数十种。如果体检发现ALT升高,排除了病毒性肝炎,也不能掉以轻心,有必要进一步探查原因。ALT存在于人体多种组织器官之中,在机体器官中的含量从高至低依次排序为:肝、肾、心肌、脑、骨骼肌、肺、睾丸及子宫等。当这些组织器官发生病变或损害时,均可引起血清ALT水平不同程度升高。由于肝细胞浆内ALT的含量最高,因此,当肝细胞受损时,ALT升高最为显著。在临床上,当患者血清中ALT升高时,应首先考虑是否存在肝脏疾病。除了甲、乙、丙、丁、戊型肝炎导致ALT升高之外,其他许多致病因素也可引起肝细胞损害。1非酒精性脂肪性肝病随着肥胖和糖尿病的高发,非酒精性脂肪性肝病现已成为我国常见的慢性肝病之一,严重危害健康。该病患者可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征,可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等,血清ALT可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),严重者可发展至肝硬化。对于脂肪肝的诊断,首先应根据B超或CT等影像学检查结果,并详细询问病史,明确病因。根据实验室检查及肝穿刺活检病理组织学检查,判断是单纯脂肪肝还是脂肪性肝炎,同时应排除其他疾病。2酒精性肝病长期大量饮酒可致酒精性肝病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化,严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。当患者有长期饮酒史(一般超过5年,折合酒精量男性≥40g/天,女性≥20g/天,或2周内有大量饮酒史,折合酒精量>80g/天),血清ALT升高,腹部B超或CT检查提示脂肪肝者,需考虑酒精性肝病的诊断。在临床上,该病可无症状,或有右上腹胀痛,食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等。随着病情加重,可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。3自身免疫性肝病这是由患者自身免疫系统攻击肝脏引起的炎症和肝细胞坏死,常见的有自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等。这些疾病多见于女性,呈慢性和进展性,可发展为肝硬化甚至肝癌。在临床上,这些患者除了血清ALT及免疫球蛋白升高之外,血清中还出现自身抗体,如抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体。4药物性肝损害有可能引起肝细胞损伤的药物包括抗痨药物(如异烟肼、利福平等),磺胺类、四环素类、大环内酯类抗菌药物,解热镇痛药(如阿司匹林等),抗癌药物,磺脲类降糖药,某些降血脂药物(如他汀类降血脂药),抗甲状腺药物(如他巴唑),某些中药。此类患者在停用损肝药物或应用保肝、降酶药物后,肝功大多可恢复正常。5胆道疾患胆囊炎、胆石症、胆管阻塞及胰腺疾患,也可使ALT升高。6内分泌系统疾病在引起ALT升高的内分泌疾病中,最常见者为甲亢。7结缔组织疾病系统性红斑狼疮可引起包括肝脏在内的全身多系统、器官的损害,成人Still's病等,也可引起肝功能损害。8感染性疾病非嗜肝病毒,如EB病毒、巨细胞病毒感染可引起肝细胞病变,致血清ALT升高。严重的细菌感染,如败血症和伤寒等,可引起肝脏损害。9心脏疾病如急性心肌梗死、心肌炎、感染性心内膜炎等。当发生急性心梗时,冠状动脉血供急剧减少或中断,使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死,促使大量的酶自坏死细胞释放入血,引起ALT升高。10肌肉疾病如皮肌炎、多发性肌炎等,可出现皮肤损害、肌肉损害、肌力下降、肌肉萎缩、纤维化以致功能丧失。11另外,妊娠、剧烈运动、过度疲劳、失眠等也可引起ALT升高。
乙肝表面抗原(HBsAg)由三种蛋白组成,是构成病毒颗粒(或球形、管型颗粒)的外膜蛋白。目前可以肯定的是,这些颗粒具有抑制人体免疫功能的作用。由于HBsAg在血清当中存在量较高,检测较方便,与肝内HBV的复制水平有较好的一致性,并且与HBV DNA病毒载量的下降、肝功的复常以及病原学的血清学转换等其他指标相比较,HBsAg的清除与药物疗效和疾病预后的联系更加明确,因此HBsAg的清除是目前慢性乙型肝炎临床治愈的主要指标。 影响清除HBsAg的直接策略和间接策略 现有干扰素和核苷(酸)类似物等药物清除HBsAg的作用非常有限,据报道最高仅10%左右,因此亟需开发一些新的策略来清除HBsAg。理论上,干扰HBV生活周期的任何一个环节都可能影响HBsAg的表达,具体可分为直接策略和间接策略。 直接策略包括:(1)在转录水平沉默cccDNA,因为cccDNA既是HBV建立感染状态的标志性事件,同时也是启动/指导病毒复制的关键分子,所以沉默cccDNA的表达可以影响HBsAg的表达,目前主要通过表观遗传学的方法来实现。(2)在转录后水平通过RNA干扰降解产生HBsAg的mRNA,这在国际上也有很多相关的临床和实验室研究。(3)通过阻断细胞内内膜递送系统的一些关键通路或分子,阻止HBV感染颗粒和亚病毒颗粒向胞外分泌,也可以达到降低血清中HBsAg滴度的作用。(4)通过针对HBsAg的抗体中和循环中的病毒颗粒,同样可以起到降低HBsAg的作用。 间接策略实际上是通过宏观干预HBV的复制周期,来达到微观降低HBsAg滴度的作用,具体可从获得性免疫、宿主与病毒相互作用以及调控HBV复制本身三个方面来理解:(1)在获得性免疫方面,更多关注的是细胞与细胞间的相互作用。这方面采用的相关策略主要是靶向免疫检查点(check-point)来达到逆转HBV免疫耐受的作用,这些免疫检查点包括CTLA-4、PD-1、Tim3等。机体对HBV处于一种免疫耐受的状态正是由于表达了这些抑制免疫应答作用的免疫检查点。如果能够降低这些免疫检查点的表达水平,就可能重新激活免疫应答,从而清除HBV。相关策略如CAR-T治疗最早用于肿瘤治疗,现在也已经开始用于艾滋病等一些病毒性疾病的治疗。虽然CAR-T治疗还没有引入乙肝领域,但相信在不久的将来一定会用于HBV的清除。 (2)在宿主与HBV相互作用方面,主要包括两方面的含义。一方面是HBV感染状态的建立依赖于宿主细胞。HBV复制过程中很多步骤的完成都需要宿主因子的参与,例如由rcDNA分子到cccDNA过程就涉及到宿主DNA损伤修复系统的多个分子。另一方面,外源的病原体进入到机体之后,宿主要产生防御性的保护作用,即所谓的天然免疫,因此从这两个方面都可以制定一些相应的策略。2014年Science杂志和2016年Nature杂志分别报道了宿主抗病毒入侵的机制,其中Science杂志上的研究揭示了APOBEC3A和APOBEC3B对于cccDNA的降解的重要作用Nature上的文章发现宿主名为Smc5/6的病毒复制限制因子结合到cccDNA微染色体,从而抑制cccDNA转录,而HBx可以引导该分子发生泛素化降解来对抗这种作用。 (3)针对病毒复制周期的清除新策略,例如针对病毒入侵环节的入胞抑制剂。由于HBV通过pre-S1与肝细胞上的受体NTCP发生作用,因此用pre-S1模拟多肽来封闭或阻断HBV进入的通道可以阻断HBV感染。但是NTCP除了与pre-S1结合外,在正常情况下也负责胆酸的运输,因此在体内还有其他的小分子化合物可以跟NTCP发生相互作用。这已成为开发新策略的一个热点,即寻找一些能够跟NTCP发生相互作用的小分子化合物,从而封闭HBV进入细胞的通道,起到阻止HBV感染的作用。针对cccDNA环节也可以开发新策略。我们知道,cccDNA是由rcDNA转变而来的。虽然这个转变过程的机制还未完全阐明,但是阻断这个过程一定能阻断HBV的复制,并且是比较彻底的一种方式。沉默cccDNA的表达或者诱导/促进cccDNA的降解也可达到同样的目的。此外,靶向病毒的药物的开发主要还集中在如何抑制核衣壳的组装方面,目前大多处于临床前或者临床试验当中。其理论依据是核衣壳是HBV DNA合成非常关键的场所,一旦核衣壳组装出了问题,HBV复制一定也会受到相应的影响。 综上所述,虽然目前已经有了以上这些直接和间接的清除HBsAg新策略,但是尚没有非常鼓舞人心的结果,HBV治疗新策略的研究仍然在探索当中。 关于HBsAg清除的新策略和新机制的研究新进展 WHO发布的新千年可持续发展的目标和规划是近期热议的话题,WHO的目标是到2030年能够消灭HBV。WHO制定这个目标应该是经过充分论证且可能实现的,实现这一目标具体包含了两层含义:第一,如何阻断HBV在人群中的传播,或者是消除HBV对人类健康构成的威胁。在这方面,由于疫苗的接种、核苷(酸)类似物抑制病毒复制的效果明显、感染孕妇接受短期抗病毒治疗阻断母婴传播的效果显著,因此,从技术的角度讲,实现降低新发感染是没有问题的。第二,对已经带有病毒的感染者和现症患者,如何清除体内的病毒颗粒。由于现有药物只能抑制病毒而非清除病毒,因此我们课题组主要集中在清除HBV或者HBsAg的一些新机制、新策略研究。通过十二·五的研究,主要形成了“1+2+X”的系列成果,以下重点介绍两项成果。 首先是厦门大学夏宁邵教授牵头的针对HBsAg的人源化抗体的研制开发。从目前药理学实验结果来看,课题组在实验动物中取得了非常鼓舞人心的结果。团队开发的抗体可以抑制和降低HBsAg的分泌和表达,长期使用可以预防肝癌的发生以及部分逆转免疫耐受。在机制方面也有重大的理论发现。我们采用冷冻电镜对抗原抗体复合物进行精细解析,发现抗体识别的表位跟传统中和表位不一致,其识别的表位并不在所谓的中和区域内,而是在靠近中和表位的位置,由此形成的抗原抗体复合物体积非常小,非常便于中性粒细胞和巨噬细胞吞噬,这也很好地解释了它中和活性比较强的原因。同时这项成果在产业化方面的推进也比较顺利。目前全人源化抗体的工作已经完成,相关实验表明其具有和鼠源性抗体相似的药效学作用,该工作同时还得到了一些国际大公司的密切关注。 另一项是清华大学薛定教授牵头的利用线虫开展的HBV相关研究。薛定教授课题组利用线虫模型,得到一个HBx转基因表型,发现其可诱导线虫神经元细胞的凋亡,并且揭示了其中的机制。基于这个表型,团队采用了两种策略:首先,采用遗传学方法抑制这种表型,筛选到了一些抑制子,这些抑制子不但在线虫模型上验证有效,同时在人和小鼠模型上也证实有效,首次奠定了线虫可以用于HBV相关研究的基础。随后,在线虫模型中,我们筛选到一些小分子化合物可以增强这种表型。进一步在HBV转基因小鼠动物模型中,我们观察到这些小分子化合物可以选择性地杀伤HBV复制的肝细胞,而对正常肝细胞则没有明显的毒副作用。这种靶向感染肝细胞的新策略可能是更具开发前景的策略,相关研究也正在紧张开展中。 肝内cccDNA的残留是患者停药复发的关键 在判定慢性乙型肝炎停药复发和影响因素方面,需要明确以下三个方面的问题: (1)HBsAg的清除不代表HBV的清除。因为HBsAg仅是肝内HBV的复制在外周的一种表现,所以它是“果”,而不是“因”。“因”是感染肝细胞当中的cccDNA。 (2)HBV清除之后仍然可能在血清当中检测出HBsAg。原因在于HBV可以整合到宿主肝细胞的染色体,特别是HBsAg区段整合到染色体的概率更大。因此,即使肝细胞的cccDNA已经被清除了,但是染色体当中的片段仍然可以表达HBsAg并分泌到血清当中。这种情况下的HBsAg表达并不会引起病情的复发或者异常。 (3)HBV抗病毒治疗停药后是否复发的关键,一是在于肝内是否存留有cccDNA,二是存留的cccDNA是否处于激活状态;也就是说,本质上取决于肝内cccDNA的数量和功能状态。cccDNA在一个细胞里面的量要减少, 一是靠细胞分裂,二是靠降解。肝细胞在正常情况下是不分裂的,只有在受到损伤的情况下才可能分裂。而cccDNA能否有效降解,可能与宿主的免疫状态有关。在功能状态方面,cccDNA可能不只有一种功能状态,比如cccDNA可能会发生一些表观遗传学修饰或发生了突变,继而影响到其功能状态是抑制还是激活,从而决定是否复发。
摘要HBV基因组特殊的结构及生活周期特点决定了其易于突变。突变改变了病毒的生物学行为和对抗病毒药物的敏感性,影响治疗效果和疾病的进展。前S/S开放读码框(ORF)以点突变为主,可引起免疫逃避,与隐匿性
核苷(酸)类作用机制:核苷(酸)类抗HBV 药物通过模拟天然核苷(酸)的结构,与ATP竞争性地结合HBV的DNA聚合酶和逆转录酶的ATP位点,嵌入正在合成的病毒DNA链,终止DNA链的延长,从而抑制HBV DNA聚合酶和逆转录酶的复制,最终抑制病毒复制。核苷(酸)类似物是现今临床上应用最多的抗HBV药物,临床上常用的有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、克拉夫定、替诺福韦酯和阿德福韦酯等。拉米夫定不良反应:最常见的不良事件:乏力,呼吸道感染、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。临床偶见不良反应:消化系统:胃炎;内分泌和代谢:高血糖;全身:无力;血液和淋巴系统:贫血,纯红细胞再生障碍,淋巴结病,脾肿大。肝脏和胰腺:乳酸酸中毒和脂肪变性,胰腺炎,治疗结束后肝炎加重;过敏:过敏反应,风疹;肌肉骨骼:横纹肌溶解;神经系统:感觉异常,外周神经病变;呼吸系统:呼吸音异常/哮鸣。皮肤:脱发,瘙痒,皮疹。药物相互作用:在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较,发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多,在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时,特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时(如三甲氧苄氨嘧啶),应考虑其相互作用。拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶(160mg)/磺胺甲恶唑(800mg)同时服用后,可使拉米夫定的暴露量增加40%。同时使用拉米夫定和扎西他滨(zalcitabine)时,拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议,不要同时使用这两种药物。恩替卡韦不良反应:在与拉米夫定对照的研究中,恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中,本品最常见的不良事件有:头痛、疲劳、眩晕、恶心、ALI升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。免疫系统失调:类过敏反应。皮肤和皮下组织的不良反应:脱发,皮疹。代谢及营养障碍:有乳酸酸中毒报道,多和失代偿期肝病或其他严重疾病或药物暴露相关。失代偿期肝病患者乳酸酸中毒的风险较高。肝胆系统异常:转氨酶升高。药物相互作用由于恩替卡韦主要通过肾脏清除,服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时,服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究,需要密切监测不良反应的发生。替比夫定不良反应:替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。治疗期间ALT反跳ALT反跳,即ALT>10×ULN且高于2倍基线水平,推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。肌肉骨骼、结缔组织:横纹肌溶解(个案)。神经系统:周围神经病变,感觉减退代谢。营养失调:乳酸性酸中毒等